Tras la sombra de la COVID-19, la vigilancia mundial se centra en el resurgimiento de patógenos estacionales. El virus de la influenza A H3N2 2025 destaca por su rápida evolución antigénica y su asociación histórica con temporadas de alta severidad. Este informe disecciona su biología molecular inestable, la sintomatología agresiva y el desafío que impone el nuevo subclado K a las defensas sanitarias globales.
Biología molecular y el desafío del subclado K
La salud pública mundial atraviesa una fase de transición crítica. Los patrones de estacionalidad de los virus respiratorios estacionales tradicionales se han alterado, y el virus influenza A, subtipo H3N2, es el agente de mayor preocupación clínica.
A diferencia de otras cepas, el H3N2 presenta desafíos únicos derivados de su biología molecular, la cual difiere sustancialmente de otros virus respiratorios.
Arquitectura viral y la deriva antigénica
El virus influenza A(H3N2) pertenece a la familia Orthomyxoviridae y se caracteriza por poseer un genoma de ARN segmentado de sentido negativo. Esta configuración en ocho fragmentos permite la acumulación de mutaciones puntuales (antigenic drift) y el intercambio completo de segmentos génicos (antigenic shift) cuando dos virus infectan la misma célula.
Sin embargo, la fuerza dominante en su evolución estacional es la deriva antigénica rápida. Estudios genómicos indican que la tasa de evolución antigénica del H3N2 es extraordinariamente alta:
- Aproximadamente 17 veces mayor que la del virus influenza A(H1N1)pdm09.
- Entre 5 a 6 veces más rápida que la de los virus de influenza B.
Esta hipermutabilidad se concentra en las dos glicoproteínas de superficie principales: la hemaglutinina (HA), responsable de la unión viral a los receptores, y la neuraminidasa (NA), asociada con la liberación de viriones.
La glicosilación como escudo inmune
Un mecanismo sofisticado de evasión del H3N2 es la «glicosilación». Desde su aparición pandémica en 1968, el virus ha añadido progresivamente cadenas de azúcares (glicanos) a la superficie de la hemaglutinina. Mientras que la cepa original de 1968 poseía solo dos sitios de glicosilación, las cepas circulantes en los últimos años han desarrollado entre seis y siete sitios.
Estos glicanos actúan como un «escudo físico», enmascarando los epítopos antigénicos subyacentes. Este «enmascaramiento de glicanos» es una de las razones moleculares fundamentales por las cuales las vacunas contra el H3N2 tienden a tener una efectividad menor en comparación con las vacunas contra el H1N1 o la influenza B.
Desajuste vacunal y el subclado K (J.2.4.1)
La temporada invernal 2024-2025 ha marcado un punto de inflexión con la emergencia y rápida dominancia del subclado K (técnicamente clado 2a.3a.1, subclado J.2.4.1). Este fenómeno subraya la urgencia de analizar sus efectos.
Este linaje ha desplazado rápidamente a otras variantes, representando hasta el 86.8% de los virus H3N2 caracterizados en los Estados Unidos en semanas recientes.
Perfil de mutaciones: El subclado K se define por una constelación específica de mutaciones en la hemaglutinina, incluyendo T135K, K189R, K2N, S144N, N158D, I160K, Q173R, T328A y S378N. La mutación T135K resulta en la pérdida de un sitio de glicosilación putativo.Impacto en la neutralización: El análisis antigénico ha revelado datos preocupantes. Los virus del subclado K muestran una reactividad reducida frente a los antisueros generados contra las cepas vacunales recomendadas para el hemisferio norte en la temporada 2024-2025 (como A/District of Columbia/27/2023 y A/Croatia/10136RV/2023).
- Estudios del Reino Unido mostraron una reducción de más de 32 veces en la reactividad frente a la cepa vacunal cultivada en huevo.
- Hubo una reducción de al menos 8 veces frente a la cepa cultivada en células.
Este «mismatch» o desajuste vacunal sugiere que los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna actual pueden ser menos eficientes. No obstante, es crucial destacar que la protección contra la enfermedad grave, mediada por la inmunidad celular (células T), tiende a conservarse mejor.
El problema de la adaptación al huevo
Un factor adicional que complica el control del H3N2 es la adaptación al huevo. La mayoría de las vacunas globales se producen en huevos de gallina, pero el virus H3N2, adaptado a receptores humanos (α-2,6), crece mal en huevos. Para sobrevivir, el virus muta su hemaglutinina.
Estas mutaciones «adaptativas» inducidas por el huevo pueden alterar la antigenicidad del virus vacunal hasta el punto de que ya no se parece al virus circulante original. Estudios han demostrado que son una causa mayor de baja efectividad vacunal específica para el H3N2, independiente de la deriva antigénica natural.
El espectro de severidad clínica del H3N2
La presentación clínica de la influenza A(H3N2) es notoriamente más severa que la de otros virus respiratorios estacionales. La intensidad y la progresión de los síntomas suelen ser más agresivas, lo que se refleja en tasas más altas de consulta médica y hospitalización.
Cuadro clínico general y presentación aguda
El sello distintivo de la infección por H3N2 es su inicio abrupto, tras un periodo de incubación corto de aproximadamente 2 días (rango 1-4 días). El paciente a menudo puede recordar la hora exacta en que comenzó a sentirse enfermo.
Síntomas sistémicos y respiratorios prominentes:
- Fiebre de alta intensidad: Suele ser más elevada en infecciones por H3N2 que en H1N1 o influenza B. Es común observar temperaturas superiores a 38.6°C, llegando frecuentemente a 39°C o 40°C, especialmente en niños. La fiebre suele durar de 3 a 4 días.
- Mialgias severas y artralgias: El dolor muscular es intenso y generalizado. Este síntoma, junto con el malestar general profundo, a menudo confina al paciente en cama.
- Tos seca y persistente: La tos no productiva es frecuente y puede ser lo suficientemente intensa como para causar dolor torácico musculoesquelético.
- Cefalea intensa: El dolor de cabeza, a menudo frontal o retroorbitario, es común.
- Fatiga y astenia: La sensación de cansancio extremo es prominente y puede persistir durante semanas después de la resolución de la infección viral (astenia post-viral).
Variabilidad sintomática por grupos de edad
El H3N2 presenta características distintivas en los extremos de la vida.Población pediátrica:
- Síntomas gastrointestinales: Los niños frecuentemente presentan náuseas, vómitos y diarrea, además de los síntomas respiratorios.
- Otitis media: Es una complicación bacteriana secundaria común.
- Convulsiones febriles: Son más comunes con este subtipo debido a la tendencia del H3N2 a provocar fiebres muy altas.
Adultos mayores:
- Ausencia de fiebre: Debido a la inmunosenescencia, los ancianos pueden no montar una respuesta febril robusta.
- Estado mental alterado: La confusión, el letargo o el delirio pueden ser los únicos síntomas de presentación, incluso sin síntomas respiratorios prominentes.
- Deterioro funcional: Una caída repentina, la pérdida de apetito o la debilidad extrema pueden ser los indicadores primarios de infección.
Signos de alarma y progresión a gravedad
Es vital identificar los signos que indican una evolución desfavorable o la aparición de complicaciones, como la sobreinfección bacteriana (neumonía secundaria), que se manifiesta en un patrón bifásico (fiebre o tos que mejoran inicialmente, pero luego regresan con mayor intensidad, acompañadas de esputo purulento).Signos de emergencia en adultos:
- Disnea (dificultad para respirar) o falta de aire en reposo.
- Dolor o presión persistente en el pecho (puede indicar miocarditis o neumonía grave).
- Confusión nueva o dificultad para despertar.
- Cianosis (coloración azulada en labios o cara).
Signos de emergencia en niños:
- Respiración rápida (taquipnea) o dificultosa.
- Tiraje costal (las costillas se hunden al inhalar).
- Deshidratación (no orinar en 8 horas).
- Irritabilidad extrema donde el niño no quiere ser consolado.
Análisis de vulnerabilidad poblacional: La curva en U
El virus H3N2 no afecta a la población de manera uniforme. Los datos epidemiológicos históricos y actuales (Temporada 2024-2025) dibujan una clara «Curva en U» de vulnerabilidad, donde los extremos de la vida soportan la mayor carga de enfermedad grave y mortalidad.
Adultos mayores (≥65 años): El grupo de máximo riesgo
Este segmento poblacional representa la mayor proporción de hospitalizaciones y muertes. La inmunosenescencia es el factor central, ya que el sistema inmune pierde la capacidad de generar respuestas robustas de anticuerpos y células T.
Datos de hospitalización: Durante la temporada 2024-2025, la tasa acumulada de hospitalización en personas de 75 años o más alcanzó cifras alarmantes de 598.8 por cada 100,000 habitantes. Esta tasa es significativamente superior a la observada en temporadas dominadas por H1N1 y es comparable a la severa temporada 2017-2018.
Complicaciones cardiovasculares: En este grupo, el H3N2 es un desencadenante conocido de eventos cardiovasculares catastróficos. El riesgo de infarto de miocardio se multiplica en los días posteriores a la infección debido al estado proinflamatorio y protrombótico inducido por el virus.
Población pediátrica (<5 años): Riesgo neurológico
Aunque la mortalidad absoluta es menor que en ancianos, la morbilidad y las tasas de hospitalización en niños pequeños son extremadamente altas durante los brotes de H3N2.
- Susceptibilidad inmunológica: Los niños pequeños son inmunológicamente «ingenuos» frente al H3N2, lo que permite una replicación viral masiva y fiebres muy altas.
- Vector de transmisión: Epidemiológicamente, los niños son los principales amplificadores del brote, excretando virus durante períodos más largos y con cargas virales más altas que los adultos.
- Riesgo específico: Son el grupo principal para las complicaciones neurológicas severas como la Encefalopatía Necrotizante Aguda (ANE).
Personas con comorbilidades crónicas
La presencia de condiciones subyacentes amplifica el riesgo de enfermedad grave:
- Enfermedades respiratorias (asma, EPOC): El H3N2 induce una inflamación severa de las vías aéreas.
- Enfermedades metabólicas (diabetes, obesidad): La hiperglucemia compromete la función inmune. La obesidad restringe la mecánica ventilatoria.
- Inmunosupresión: Estos pacientes tienen una capacidad reducida para eliminar el virus, lo que lleva a infecciones prolongadas.
Las mujeres embarazadas y puérperas también presentan tasas desproporcionadamente altas de hospitalización por complicaciones cardiopulmonares.
Complicaciones graves: Enfoque neurológico profundo
Más allá de la neumonía, las complicaciones neurológicas representan una faceta devastadora y a menudo subestimada del H3N2, particularmente en niños.
Encefalopatía asociada a influenza (IAE)
La IAE es un síndrome clínico de disfunción cerebral aguda que ocurre durante la fase aguda de la infección. Los CDC de Estados Unidos identificaron 109 casos pediátricos de IAE en la temporada 2024-2025. Un hallazgo crucial es que el 55% de los niños afectados eran previamente sanos.
Las manifestaciones clínicas se caracterizan por una alteración rápida de la conciencia, convulsiones intratables, delirio y, en casos graves, coma. Los síntomas neurológicos suelen aparecer una media de 2 días después del inicio de la fiebre.
Encefalopatía necrotizante aguda (ANE)
La ANE es el extremo más grave del espectro de la IAE y muestra una asociación particular con el virus influenza A.
Mecanismo patogénico: Se postula que la ANE no es resultado de la invasión viral directa al cerebro, sino de una tormenta de citoquinas sistémica descontrolada. Niveles masivos de interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) dañan la barrera hematoencefálica, causando necrosis tisular.Impacto y secuelas:
- La resonancia magnética revela un patrón distintivo de lesiones simétricas y bilaterales que afectan los tálamos, el tallo cerebral y el cerebelo.
- La tasa de mortalidad es alarmante: en la temporada 2024-2025, el 41% de los pacientes pediátricos con ANE por influenza fallecieron. Los supervivientes a menudo enfrentan secuelas neurológicas graves y permanentes.
Comparativa integral: H3N2 versus COVID-19
La coexistencia del SARS-CoV-2 y el virus H3N2 exige una diferenciación precisa. Aunque superficialmente similares, son entidades biológicas distintas con trayectorias clínicas divergentes. Ambos son virus respiratorios de ARN, se transmiten eficazmente por aerosoles y causan síntomas superpuestos (fiebre, tos, mialgias y fatiga). Ambos pueden causar complicaciones multiorgánicas, aunque los mecanismos varían.
Diferencias biológicas y clínicas clave
| Característica | Influenza A (H3N2) | COVID-19 (SARS-CoV-2) |
| Receptor de Entrada | Ácido Siálico (enlace α-2,6) en epitelio respiratorio 3 | Receptor ACE2 (ampliamente distribuido en múltiples órganos) 3 |
| Periodo de Incubación | Muy corto: 1-4 días (Promedio 2 días) 14 | Variable: 2-14 días (Promedio 3-5 días, menor en variantes nuevas) 22 |
| Inicio de Síntomas | Súbito y Abrupto. El paciente identifica el momento exacto.19 | Generalmente gradual, aunque variantes recientes pueden ser más rápidas.17 |
| Fiebre | Muy frecuente, alta (>39°C) y persistente por 3-4 días.15 | Variable. Puede ser ausente en casos leves o intermitente.22 |
| Pérdida de Olfato/Gusto | Rara, generalmente secundaria a congestión nasal.30 | Común y a menudo primaria (anosmia neurogénica), aunque menos frecuente con Omicron.22 |
| Transmisión Presintomática | Posible (1 día antes de síntomas).31 | Muy frecuente y prolongada (2-3 días antes).22 |
| Complicaciones Neurológicas Pediátricas | Predominio de ANE (Necrosis talámica simétrica). Menor secuela a largo plazo en supervivientes leves.23 | Incluye ANE, pero también MIS-C (Síndrome Inflamatorio Multisistémico) y eventos cerebrovasculares. Peor pronóstico neurológico al alta.32 |
| Secuelas a Largo Plazo | «Long Flu»: Centrado principalmente en secuelas pulmonares y respiratorias.2 | «Long COVID»: Multisistémico (fatiga, disautonomía, niebla mental, cardiovascular).2 |
| Tratamiento | Inhibidores de Neuraminidasa (Oseltamivir). Ventana terapéutica corta (48h).22 | Inhibidores de Proteasa (Paxlovid), Remdesivir. Ventana más amplia (5 días).25 |
Un estudio comparativo crucial realizado en Japón entre 2017 y 2023 encontró que, si bien las características clínicas iniciales de la encefalopatía fueron similares en ambos virus, los niños con encefalopatía asociada a COVID-19 tuvieron peores resultados neurológicos al alta (37.9% vs 16.7% para influenza).
Secuelas a largo plazo: «Long flu» vs. «Long COVID»
La narrativa médica ha reconocido que la gripe también deja huellas duraderas, lo que se denomina «Long Flu». Un análisis masivo comparó los resultados a 18 meses de pacientes hospitalizados por COVID-19 versus influenza estacional.Hallazgos del estudio Al-Aly:
- Ambos virus aumentan el riesgo de muerte y reingreso hospitalario a largo plazo. Sin embargo, la COVID-19 se asoció con un riesgo de muerte 50% mayor que la influenza a los 18 meses.
- El «Long COVID» atacó 64 de 94 sistemas de salud evaluados (corazón, cerebro, riñones, coagulación).
- En contraste, el «Long Flu» se asoció con un riesgo elevado en solo 6 de 94 resultados, siendo casi todos centrados en el sistema pulmonar.
Curiosamente, el riesgo de problemas pulmonares persistentes fue mayor en el grupo de influenza que en el de COVID-19, confirmando que la gripe es un virus respiratorio más «puro» pero profundamente dañino para el tejido pulmonar a largo plazo, mientras que la COVID-19 es un virus multisistémico agresivo. La incidencia global de síntomas persistentes en pacientes hospitalizados era similar (29.2% para COVID vs 24.6% para influenza), lo que indica que el síndrome post-viral («Long Flu») es una entidad clínica real y frecuente.
Estrategias de manejo y prevención ante la temporada 2024-2025
La temporada actual presenta una convergencia de riesgos, incluyendo la dominancia del subclado K y el fenómeno de la coinfección («flurona»). Los pacientes coinfectados (H3N2 y SARS-CoV-2) tienen un riesgo significativamente mayor de necesitar ventilación mecánica y de mortalidad intrahospitalaria en comparación con la monoinfección.
Mismatch vacunal y consecuencias
La predominancia del subclado K, que escapa parcialmente a la neutralización de la vacuna actual, implica que veremos un mayor número de infecciones sintomáticas en personas vacunadas. No obstante, datos preliminares del Reino Unido sugieren que la efectividad de la vacuna contra la hospitalización se mantiene en rangos del 30-40% para adultos y 70-75% para niños, debido a que la inmunidad celular es menos sensible a las mutaciones de superficie.
Vacunación: La vacunación universal anual para todos los mayores de 6 meses sigue siendo la piedra angular. Para los adultos mayores (≥65 años), se deben priorizar las vacunas de alta dosis o adyuvadas. Siempre que sea posible, el uso de vacunas recombinantes o basadas en cultivo celular se recomienda para evitar las mutaciones adaptativas al huevo que afectan la efectividad contra el H3N2.Terapéutica antiviral: El tratamiento temprano es crucial para reducir la severidad.
- Los inhibidores de neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir, peramivir) son efectivos contra el H3N2 circulante y deben iniciarse idealmente dentro de las 48 horas del inicio de síntomas.
- Baloxavir marboxil es una opción de dosis única que reduce la excreción viral más rápidamente que el oseltamivir.
Medidas no farmacológicas: La prevención de la transmisión aérea es idéntica para ambos virus. La higiene de manos (el virus de la gripe puede sobrevivir en superficies duras por 24 horas), la ventilación adecuada y el uso de mascarillas (N95/FFP2) en periodos de alta transmisión comunitaria son esenciales.
El virus influenza A(H3N2) no es una enfermedad trivial. Es un patógeno dinámico, agresivo y letal que evoluciona rápidamente para eludir nuestras defensas. La emergencia del subclado K en la temporada 2024-2025 representa un desafío significativo debido al desajuste vacunal parcial, pero no invalida la importancia de la inmunización para prevenir desenlaces fatales. Reconocer la «personalidad» clínica propia del H3N2 —un inicio más explosivo, una fiebre más alta, una propensión específica a causar necrosis cerebral en niños y una secuela a largo plazo centrada en la destrucción pulmonar— es vital para el diagnóstico temprano, el manejo clínico adecuado y la protección de las poblaciones más vulnerables.
